2019年度皮膚科専門医試験　第35問　帯状疱疹ワクチンの特徴【生ワクチン・不活化ワクチンを比較】

第35問　帯状疱疹ワクチンの特徴【解答：1,4】

　2014年以降では帯状疱疹ワクチンの出題は本問を含めて2題です。

出題年度	問題番号	出題内容
2017年度	27	帯状疱疹ワクチンについて
2019年度	35（本問）	帯状疱疹生ワクチンについて

　テレビCMでも帯状疱疹の啓発がされており今後も出題される可能性が高い分野だと思います。

　ワクチンについては保険適応でないという理由もあり、なかなか勉強する機会がないですが帯状疱疹ワクチンは頻出項目ですので、現在日本で使える2種類だけは理解しておきたいところです。

　水痘の生ワクチンはもともと日本で開発され世界中で使用されているものなので日本の試験としては問いたい問題なのでしょう。

　日本では2016年の2月から水痘ワクチンの適応拡大という形で初の帯状疱疹ワクチンが承認されました。2018年3月には不活化ワクチンも承認され計2種類になりました。

　添付文書で違いをみていきます。

商品名	乾燥弱毒生水痘ワクチン「ビケン」	シングリックス筋注用
種類	生ワクチン	不活化ワクチン
製造販売開始	1987年3月	2018年3月
接種不適当者	①発熱 ②重篤な急性疾患 ③本剤の成分による アナフィラキシー ④妊娠 ⑤上記のほか 予防接種が不適当な状態 ⑥免疫抑制状態	①発熱 ②重篤な急性疾患 ③本剤の成分による アナフィラキシー ④上記のほか 予防接種が不適当な状態
効能効果	・水痘の予防 ・50歳以上の者に対する 帯状疱疹の予防（2016年2月追加）	帯状疱疹の予防
用法用量	注射用水0.7mLで溶解し 0.5mLを1回皮下注射	50歳以上の成人に 0.5mLを2か月間隔で 2回筋肉注射 （2回目は1回目から6か月以内）
接種部位	上腕	上腕三角筋部
輸血後 ガンマグロブリン 製剤 の投与後	3か月空ける 大量ガンマグロブリン製剤 （≧200mg/kg）は6か月空ける	記載なし
他の生ワクチン 投与後	27日以上空ける	制限なし
有効成分	弱毒生水痘ウイルス岡株 1000PFU 以上（0.5mL中）	水痘帯状疱疹ウイルスgE抗原 50μg（0.5mL中）
アジュバント	なし	AS01B

　適応からみていくと帯状疱疹の予防についてはともに「50歳以上」という制限があります。

　生ワクチンは「妊娠・免疫抑制状態」では接種不適当とされている一方、不活化ワクチンではその制限がありません。

　ただ、生ワクチンは1回接種でよいのに対し、不活化ワクチンの場合は2ヶ月間隔で2回接種します。

　消去法を使えば添付文書の知識で回答できますが、直接回答を出そうとすると添付文書の知識だけでは4を回答することはできません。（帯状疱疹はHIV感染症などの細胞性免疫障害でリスクが上がることを知っていれば回答できるかもですが。。）

帯状疱疹ワクチンによる特異的細胞免疫【BCGと帯状疱疹は特別？】

　ワクチンの教科書といえば、Plotkin’s Vaccinesなのですが2000ページ弱あります。

　皮膚科専門医対策のためだけではとても通読できませんが、興味のある方は総論と水痘・帯状疱疹関連の部分がおすすめです。

　この教科書から各ワクチンが誘導する免疫についてまとめた表がありましたので引用します。

　ほとんどのワクチンでは血清IgGがワクチンによる免疫誘導として記載されています。

　一方、T細胞が関与しているとされるワクチンは少ないようです。

　そして、血清IgGが空欄でT細胞に記入があるのは結核（BCG）と帯状疱疹ワクチン（記載は生ワクチン）だけとなっています。

　この2つのワクチンは他のワクチンと少し違っていて液性免疫よりも細胞性免疫が大切ということになります。（特にCD4+T細胞）

　帯状疱疹ワクチンとBCGは細胞性免疫を誘導することを目的としたワクチンのようです。

高齢者ではVZVへの細胞性免疫が低下【液性免疫は若年者と有意差なし】

　「帯状疱疹ワクチンは特異的細胞性免疫を増強する」と丸暗記でもいいわけですが、一応基礎の知見を紹介しておきます。

　どうやら高齢者では水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）に対して

液性免疫はあまり下がっていないのに細胞性免疫は若年と比べて有意に低下している

ようです。

　図はマルホのセミナーからの引用ですが同内容は2008年に論文報告されています。

　ELISPOTは聞きなれない検査かもしれませんね。考え方は結核のTSPOTと同じで、インターフェロンを使用して抗原に対する細胞性免疫を測定します。

　ELISPOTと皮内テストでは若年と比べて50代・60代で免疫反応が低下していますが、血清VZV抗体価では低下はあるものの有意差はなかったようです。

高齢者での液性免疫の低下は有意でなく、細胞性免疫の低下は有意だった

ということです。

　帯状疱疹の予防について液性免疫が全く関与していないのかというと、そうではないと思いますが、先の分厚い本Plotkin’s vaccinesには次のように記載されています。

Natural and iatrogenic experiments indicate that VZV-CMI is necessary and sufficient to maintain latency of VZV and prevent HZ.

Plotkin’s Vaccines第7版 P1270 Chapter 65 Zoster Vaccines

　VZVへの細胞性免疫(VZV-CMI=T-cell-mediated immune)は帯状疱疹予防に必要かつ十分と示唆される。

　すがすがしいくらいの言い切りです。

　また、帯状疱疹ワクチン（生ワクチン）の接種6週後にはプラセボ群と比較してELISPOTの反応が有意に高い（抗体価も高い）と報告（The Journal of infectious diseases 197.6 (2008): 825-835.）されており、細胞性免疫が帯状疱疹予防と関連する根拠のひとつになっています。

　この報告ではワクチン接種1/2/3年後には抗体価に有意差がないものの、ELISPOTの反応はワクチン接種群で有意に高値となっており液性免疫ではなく細胞性免疫が予防効果に作用していることが示唆されます。

帯状疱疹ワクチンの有効性【ACIPでは不活化ワクチンをより推奨】

　日本で開発された水痘帯状疱疹ウイルスの生ワクチンですが、残念ながら帯状疱疹の予防については不活化ワクチンと比べると有効性は下がります。（直接比較はありませんが。）

　正直、不活化ワクチンの有効性は圧倒的です。

	生ワクチン	不活化ワクチン
帯状疱疹予防 PHN予防	51.3%(≧60歳) 66.5% (≧60歳)	97.2% (≧50歳) 88.8%(≧70歳)・91.2% (≧50歳)
追跡期間	3.12年（中央値）	平均3.2年（帯状疱疹） 平均3.7年（PHN）
有害事象 局所反応頻度	48.3％ （プラセボ16.6％）	81.5% （プラセボ11.9%）
有害事象 全身反応頻度	24.7％ (プラセボ23.6％)	66.1％ （プラセボ29.5％）

　米国でのワクチン接種の推奨をおこなっているACIP（CDC内の委員会）は、2018年の推奨で生ワクチン・不活化ワクチンをともに推奨していますが、次のように不活化ワクチンをより推奨しています。（Morbidity and Mortality Weekly Report 67.3 (2018): 103.）

　不活化ワクチンをより推奨する理由としては、効果の高さに加えて持続時間についても指摘されています。

不活化ワクチン	効果が高く4年間で効果の減弱が軽度
生ワクチン	70歳以上では特に不活化ワクチンと効果に差があり4年間で効果が大きく減弱

　日本発の生ワクチンの効果が低いというのは残念ですが、それでもまだ推奨には残っていますし費用は安いので選択肢にはなるかもしれません。（残念ながらACIPの試算では薬剤費用ではなくその効果を踏まえた経済性では不活化ワクチンが優れているとされています。）

　とまあ、よほどの事情がない限り個人的には不活化ワクチンがおすすめです。（COIはありません。）

生ワクチンのウイルス量【水痘と帯状疱疹では必要量が違う？】

生ワクチン	乾燥弱毒生水痘ワクチン「ビケン」	Varivax®	Zostavax®
水痘	1,000 PFU以上	1,350 PFU以上	適応なし
帯状疱疹	1,000 PFU以上	適応なし	19,400 PFU以上

　前述したように、水痘・帯状疱疹ウイルスの生ワクチン（岡株）は日本で開発され世界に広がりました。

　米国FDAで承認されている水痘・帯状疱疹ウイルスの生ワクチン、「Varivax®（水痘予防）」や「Zostavax®（帯状疱疹予防）」も岡株を使用しています。

　しかし添付文書をみると、それぞれウイルス量に違いがあるようにも思えます。

　Plotkin’s Vaccinesによると、生ワクチンに必要なウイルス量について以下のように記載されています。

　え、「ビケン」大丈夫？帯状疱疹用だと全然足りないじゃん。

　一応大丈夫なようです。

　帯状疱疹予防の効能追加時の審査報告書には次のように記載されています。

SPS試験で用いられたZOSTAVAX®には、18,700～60,000 PFU/dose（中央値24,600 PFU/dose）のウイルス量が含まれていた。ZEST試験では、ZOSTAVAX®の市販品が使用されていたことから、表示量である19,400 PFU/doseを超えるウイルス量が含まれていたと推測される。本剤の直近■ロットのウイルス量は、■～■ PFU/doseであり、1回接種あたりのウイルス量は本剤とZOSTAVAX®で同等と考えること。

審査報告書　平成28年2月8日　独立行政法人医薬品医療機器総合機構

　「ビケン」のウイルス量は企業秘密のようですが、帯状疱疹用にも十分足りているようです。安心しました。

アジュバント【帯状疱疹不活化ワクチンの効果に必須！？】

　不活化ワクチンの効果に必要な「アジュバント」って知ってましたか？僕は全然知りませんでした。

　先の生ワクチンと不活化ワクチンを比較した表に、しれっと「アジュバント」項目をいれていましたが、不活化ワクチンでは、抗原と同じくらいかそれ以上に重要な要素のようです。

　「シングリックス®」に含まれるウイルス抗原は「VZVのカプシドの主要な構成要素」である「gE」という糖タンパクですが、ウイルス抗原単体では十分な免疫反応が起こらず「アジュバントあり」と比較してCD4陽性T細胞や液性免疫の反応が劣ります。（New England Journal of Medicine 372.22 (2015): 2087-2096.）

　アジュバントについて、Plotkin’s Vaccinesでは次のように解説されています。

It has been observed that adjuvants can be used very effectively to:

・provide a strong priming response in naive populations, effectively reducing the number of doses required to induce protection.
・increase the duration of the immune response.
・enhance specific arms of the immune response such as cell-mediated immunity (CMI), acritical target for many of the remaining infectious diseases for which we do not have vaccines.
・increase the breadth of the immune response to variable antigens, enabling broader cross-protection.
・enhance the immune response in poorly responsive populations, such as elderly and immunosuppressed populations.
・allow for dose sparing of antigens where antigen supply is limited.

　　Generally speaking, adjuvants are useful for antigens such as inactivated, subunit, and recombinant proteins, which can lose, during the purification process, some of the immunological information present in the pathogen that are needed to trigger an immune response.

Plotkin’s Vaccines第7版 P61 Chapter 6 Evolution of Adjuvants Across the Centuries

　簡単にまとめると、

AS01Bアジュバント【AS01B＝MPL＋QS-21】

　ウイルス抗原（gE）単体では、十分な効果が見込めなかった帯状疱疹の不活化ワクチン。

　生ワクチンを使用しにくい「免疫抑制状態」や「妊娠中」でも使用できるようなワクチン開発のため試行錯誤があったのでしょう。

　そこで注目されたのが「AS01B」というアジュバントでした。

　AS01Bは、

• MPL（毒性を改良したLPS）
• QS-21（植物に含まれるサポニンという配糖体の毒性を改良したもの）

という2種類の物質をリポソーマル化したアジュバントとされています。

　もともとは、マラリア抗原に対するCD4陽性T細胞の誘導する目的で開発されていたようです。

　MPLの改良前の物質である「LPS」はご存じの通り、Toll-like receptor 4（TLR4）のアゴニストであり自然免疫を活性化します。MPLも同様にTLR4に作用し免疫原性の向上に寄与するとされています。

　もう一方のQS-21は、機序は不明なものの細胞膜の融解を起こすことで免疫原性の向上につながっていると考えられています。

　帯状疱疹ワクチン以外でも、MPLはHPVワクチン（サーバリックス®）に使用されていますし、AS01は”RTS,S/AS01 malaria vaccine”というマラリアワクチンにも使用されています。（Lancet. 2015;386(9988):31.）

　アジュバント自体が専門医試験に出題されるかは、かなりあやしいですが、個人的に気になったので念のため解説しました。

参考文献

　保険診療ではないこともあってか、ワクチンのことを勉強する機会は少ないですが、アジュバントを含めいろいろと進化しているようですね。

　本問は「ワクチンのことを勉強するきっかけになる」そんな出題だと思いました。

最後に、こんな風に考えたら答えがかわるかもしれない、というご意見がありましたら、
ぜひコメント・ご意見いただけると嬉しいです。

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